新基因TMEM与人类常染色体隐

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骨骼发育不良是一种常见的异质性发育障碍疾病，与纵向生长和骨矿化受损有关。包含多种不同的类型，发病率为1/。环境、致畸和遗传因素都有可能会导致骨骼发育不良，其中，遗传因素占多数，迄今为止已经报道了骨骼发育不良患者中存在种不同基因的突变。但仍有许多遗传病因尚未可知。因此，在遗传咨询、产前诊断和病人的预后中，确定骨骼发育不良的遗传原因非常重要。

TMEM基因最近被确定为常染色体隐性矮小症CornellK-strainwhiteleghorns的病因之一，尽管目前还没有发现与骨骼发育不良有关的证据，但一些GWAS研究显示TMEM遗传变异与人类的骨矿物质密度（BMD）和骨折风险之间存在明显的联系。此外，转录组数据的生物信息学研究显示该基因和成骨细胞功能模块（OFMs）同时表达。

年7月，Mahsa等人通过WES技术首次在一个患有骨骼发育不良的胎儿中发现了TMEM的突变。该基因的突变以前曾在矮小的鸡类中被发现，但这是该基因参与人类骨骼发育不良的首次报告。该基因在生长激素信号传导途径中起着关键作用。很可能是导致骨骼发育不良的一个新基因。

接下来，我们具体看一下作者的行文思路：

一对近亲结婚的夫妇，其胎儿患有致命的骨骼发育不良，且连着两次怀孕都是同一问题。在第二次终止妊娠前接受了遗传咨询。（家系图谱见图1，红色符号表示受骨骼发育不良影响的成员，半填充表示突变的杂合子，先证者用箭头表示）。

对胎儿进行了羊水穿刺以培养羊水细胞：样本是男性流产的胎儿。根据妊娠早期指数，诊断时的胎龄为15周零1天，根据双顶径)BPD(为16周，根据腹围)AC(为16周零1天，胎儿体重为85克。超声显示胎儿股骨长度为6.5毫米（低于正常人群2.5%）。肱骨长度为2毫米（低于正常人群5%），胫骨长度为1毫米（低于正常人群2%）。肋骨和其他长骨的病理性缩短很明显。此外，双侧马蹄内翻足和马蹄铁手很明显。没有发现腭裂和唇裂。胃泡、肾脏和膀胱均正常。在彩色多普勒研究中，观察到有两条动脉和一条静脉的正常脐带。中枢神经系统检查未见异常，侧脑室直径在正常范围内。颈部皱襞在病理范围内（5.7mm），鼻骨长度低于正常人群的2.5%。

胎心多普勒检查示四头肌和肱三头肌切面，无病理发现。

最后，根据这些证据，确诊为严重致死性微畸形。在妇科医生的指导下，终止了妊娠。此外，以前的胎儿有几点怀疑是骨折，并且检测到脐膨出，但在后来的胎儿中没有。

全外显子测序后经筛选发现在TMEM基因中存在一个新的变异。这个变异位于该基因的第4号外显子上，导致第-个核苷酸的缺失，且阅读框从第63位氨基酸-赖氨酸向前移动，导致在第68个残基中产生提前终止密码子。Polyphen,LIF,SIFT,MUTATIONTASTER,PROVEAN等软件检测出该突变是有害的或可能是破坏性的或致病的。对该突变的蛋白质序列的检查显示，该蛋白质的第二个跨膜结构域的大部分被消除，通过消除该蛋白质的功能几乎丧失。该变体在G、ExAC、gnomAD和Iranome以及本地数据库中都没有报道。此外，这种突变还可能导致无义介导的mRNA衰减（NMD），这将完全抑制TMEM蛋白的表达。经sanger序列分析显示父母双方都是杂合子状态。因此推出，此变异有可能是导致该家族表型的特异性变异。

亲本DNA序列的部分序列色谱图。箭头表示导致移码突变的纯合单核苷酸缺失(c._delAG)的位置

在这项研究中，作者利用WES，发现TMEM突变是一个新的严重致死性骨骼发育不良的致病突变。该基因位于染色体12q23.3，包含4个外显子，其中只有第3和第4外显子在编码区域内，编码蛋白质长度为aa。

目前对TMEM基因的研究很少，该基因的生理作用在很大程度上仍然未知。Wu等人的研究表明，TMEM蛋白在所有脊椎动物中是高度保守的。在两个跨膜结构域（相当于第一结构域的38至61个单元和第二结构域的80至个单元）中尤为明显。在人的TMEM蛋白中，这两个结构域包括第一结构域40-60和第二结构域亚单位98-78。TMEM在不同发育阶段的多种组织中均有表达，在胫骨中表达水平最高。该基因在6至12岁个体样本中胫骨中的表达高于成人。

常染色体隐性矮小症CornellK-strainwhiteleghorns中检测到的Trp59残基的无义突变导致蛋白质第二结构域缺失，完全失去功能。本研究中的突变发生在63号赖氨酸，导致该蛋白的提前终止。

TMEM直接与GH1和BMP2相互作用，两者对于长骨的正常生长和发育至关重要。此外，根据从GeneMANIA获得的数据，蛋白质TMEM还与FAM3C和RBPJ蛋白共表达。这些基因已知对人类的成骨和骨密度有一定的影响。最近的GWAS研究也显示TMEM变体与人类的骨矿物质密度存在明显关联[4,13]。另一方面，对Slick蛋白(钠活化钾通道)的免疫沉淀研究表明，该蛋白与TMEM[14]具有物理结合。由于Slick基因功能障碍导致婴儿57型癫痫性脑病，TMEM基因功能障碍也可能与神经系统遗传障碍和癫痫综合征[15]有关。然而，这种突变在动物模型中缺乏神经学效应，这表明该基因可能在中枢神经系统中没有发挥关键作用。并且该突变的后果在人类胎儿中似乎比在鸡中严重得多。

在这项研究中，将TMEM鉴定为涉及骨骼发育不良的新基因。此发现可用于骨骼发育不良患者的筛查。

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