近年来，中国科学家在医学遗传学研究领域取得了丰硕的成果，获得了国际同行的广泛赞誉。年，我国科学家在Nature、NewEnglandJournalofMedicine、Cell、NatureGenetics、NatureMedicine、CancerCell等国际著名的综合性学术期刊以及医学遗传学领域主流期刊上发表了众多具有原创意义的研究性论文，涉及医学遗传学的各个重要领域。在诸如罕见疾病的致病基因、复杂疾病的易感基因、癌症的体细胞突变、遗传学新方法新技术、DNA甲基化、疾病相关微小RNA(microRNA，miRNA)、疾病相关长链非编码RNA(Longnon-codingRNA，lncRNA)、疾病相关竞争性内源RNA(CompetingendogenousRNA，ceRNA)、疾病相关可变剪接和分子进化研究等领域均取得了突破性的进展。例如，在复杂疾病的易感基因研究中，我国科学家为寻找复杂疾病“缺失的遗传度”开展了大样本量的全基因组关联研究、基于外显子芯片技术以增大编码区变异覆盖率的全基因组关联研究、基因-基因相互作用研究以及罕见变异研究。这些研究成果从不同角度揭示了复杂疾病“缺失的遗传度”，是对复杂疾病遗传易感性的重要补充。在癌症的体细胞突变研究中，我国科学家首次发现了PRPS1基因突变与急性成淋巴细胞性白血病耐药和复发密切相关，为急性成淋巴细胞白血病耐药和复发提供了治疗策略。该成果得到了国际同行的认可，NatureMedicine同期发表评论，认为该工作意义非常重要[2]。在DNA甲基化研究中，我国科学家揭示了人类原始生殖细胞基因表达与表观遗传调控特征，该成果为研究人类生殖细胞的表观遗传调控、早期胚胎全能性的建立以及DNA甲基化的隔代遗传等问题提供了理论基础[3]。该成果因其重大的科学意义，入选了年度中国科学十大进展。在疾病相关lncRNA的研究中，我国科学家揭示了lncRNANKILA能够抑制肿瘤相关炎症的发生[4]。该成果作为CancerCell杂志的封面文章被报道，充分体现中国科学家在lncRNA研究领域中已处于国际前沿。在疾病相关miRNA的研究中，我国科学家利用miRNA建立了肝癌早期预警的分类器[5]。该成果有重要的临床意义，LancetOncology同期发表评论，对该工作给予了高度评价[6]。
纵览过去一年医学遗传学领域的研究成果，可喜地发现我国科学家在医学遗传学的研究正紧跟国际科学的前沿，逐步从常见变异延伸到罕见变异，从遗传学现象的描述扩展至功能机制的确证，从单组学分析扩展至多组学数据整合，从基础研究走向临床应用。相信我国科学家在这些研究领域内的成果将会极大推动相关科研工作的进展，同时也会为我国的医疗卫生事业提供科学理论基础。
本文基于年我国科学家发表在国际主流期刊上的研究工作，但不排除发表在其他期刊上的研究工作，选取其中部分具有代表性的研究成果进行概括性介绍，与读者分享。一方面，回顾盘点过去一年我国科学家在医学遗传学领域取得的成果；另一方面，也希望借此客观、全面地展现我国医学
遗传学发展的前沿和热点。由于资料收集体量较大以及篇幅所限，难免会挂一漏万。如有纰漏，亦请读者谅解。
1疾病发生和发展的遗传病因研究
1.1罕见疾病的致病基因研究
罕见疾病是指人群发病率极低的各类疾病。根据世界卫生组织的定义，罕见疾病是指患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。罕见疾病一般由单个基因功能的改变所导致。虽然单种罕见疾病的发病率很低，但罕见疾病种类众多，如果将所有罕见疾病纳入统计，全球范围内的罕见疾病患病人数高达数百万[7]。发现罕见疾病的致病基因，将为罕见病患者的诊断和治疗提供理论依据，具有重要的医学和社会意义。
高通量测序技术和高密度芯片技术的发展，为罕见疾病致病基因的研究提供了新的方法，使得罕见疾病致病基因的鉴定速度大幅加快。我国科学家采用高通量测序或高密度芯片技术，新发现了多种罕见疾病的致病基因。
文献中汇总了以下几种疾病的新进展包含研究单位、研究过程和结果，详情可以查阅原文
发育不良性椎弓峡部裂
卵巢早衰
汗孔角化症
良性软骨肿瘤
急性发热性嗜中性皮病
含缬酪肽蛋白p97
1.2复杂疾病的易感基因研究
复杂疾病的发生发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果。基于全基因组关联研究(Genome-wideassociationstudy，GWAS)策略，研究人员在近10年的研究中，成功发现了数以千计的复杂疾病易感基因区域，这些研究成果为复杂疾病的早期预警和个体化治疗提供了理论基础。尽管全基因组关联研究获得了巨大成功，通过全基因组关联研究发现的易感基因位点仅能解释复杂疾病的部分遗传度，而且这些易感基因位点的致病效应多数表现并不明显。因此，进一步开展更大规模的全基因组关联研究，可以有效发现复杂疾病中“缺失的遗传度”。
年，我国科学家通过开展大规模的全基因组关联研究，新发现了多种复杂疾病的易感基因。其中，部分研究是国际上首次针对该疾病的全基因组关联研究，
文献中汇总了以下几种疾病的新进展包含研究单位、研究过程和结果，详情可以查阅原文
垂体腺瘤的全基因组关联研究
先天性心脏病
痛风
非综合征性唇腭裂
青少年特发性脊柱侧凸
IgA肾病
乙型肝炎病毒(HBV)感染
麻风病全基因组关联研究
银屑病
心房颤动的“缺失的遗传度”
慢性乙肝、肺癌显著相关的低频变异
老年黄斑变性
乳腺癌
1.3癌症体细胞突变研究
癌症是一类特殊的复杂疾病。尽管遗传因素和环境因素均可导致癌症的发生风险增加，但癌症的最终发生是由体细胞突变的累积直接导致的。因此，体细胞突变在癌症发生过程中处于中心地位[35]。遗传因素和环境因素通过增加体细胞突变发生频率等方式，增加癌症的发生风险[35]。体细胞突变是随机产生的，所以绝大多数体细胞突变均不致癌，仅有少数体细胞突变与肿瘤的发生密切相关，被称之为“驱动突变”(Drivermutation)。癌症驱动突变或驱动基因的发现，有助于对肿瘤病人的早期诊断、个体化治疗和预后评估。
高通量测序技术的发展，为肿瘤基因组的研究提供了便利。通过高通量测序技术，我国科学家陆续发现了T细胞淋巴瘤、食管鳞癌、胃癌和骨髓增生异常综合征等肿瘤的驱动基因。
文献中汇总了以下几种疾病的新进展包含研究单位、研究过程和结果，详情可以查阅原文
自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)
食管鳞状细胞癌
胃癌
骨髓增生异常综合征
宫颈癌
肿瘤循环游离DNA
急性成淋巴细胞性白血病ALL
1.4遗传学研究新技术
以高通量测序技术和基因组编辑技术为代表的遗传学研究新技术，极大地推进了遗传学研究的进程。我国科学家在遗传学研究新技术的革新和应用中也发挥了重要作用。
1.4.1基因组编辑技术
CRISPR/Cas9技术为代表的基因组编辑技术是近年来生物技术发展的热点，这不仅使在小鼠、大鼠、斑马鱼等各种模式生物中针对特定基因变异形式快速建立动物模型成为可能，而且还极大地推进了对生命科学各个领域的理论探索。
1.4.2基因组测序技术
开展单细胞研究是当前生命科学研究的重要趋势。一些关键的生命科学问题需要在单细胞水平上来分析和解答。在单细胞的基因组学研究中，由于可以获得的基因组DNA极少，因此必须通过全基因组的扩增技术将基因组DNA进行扩增。
乳液全基因组扩增eWGA
fC-CET技术
单倍体水平的二倍体基因组序列
1.4.3其他新技术和新方法
2疾病发生和发展的表观遗传学研究
2.1DNA甲基化研究
DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，是调控基因表达的重要机制。DNA甲基化已被证明在多种生理、病理过程中发挥重要作用。生殖细胞对于遗传信息的世代传递和维持物种的延续至关重要。原始生殖细胞(Primordialgermcell，PGC)产生于胚胎发育早期，是发育成为成熟的精子和卵母细胞的前体细胞。
2.2lncRNA研究
lncRNA是一类核苷酸长度大于个核苷酸(nt)、不编码蛋白质的RNA转录物。最新的研究揭示，lncRNA可在表观遗传水平、转录水平和转录后水平调控基因表达。lncRNA的表达异常可引起基因组印迹、基因转录调控等重要生物学过程的紊乱，从而可能导致细胞恶性转化及肿瘤发生。我国科学家陆续发现，lncRNA能够通过调控组蛋白甲基化或者与蛋白质相互作用，从而调控基因的表达或影响蛋白的活性。这些研究进一步证明了lncRNA在肿瘤发生过程中的重要作用。
2.3microRNA研究
microRNA(miRNA)是一类长约20~24nt的内源性单链非编码小RNA。miRNA能够通过与靶mRNA3￠UTR的特异性结合，抑制靶mRNA的翻译或引起序列特异性的降解。
2.4竞争性内源RNA(ceRNA)研究
近年来，随着miRNA研究的不断深入，竞争性内源RNA(CompetingendogenousRNA，ceRNA)假说正逐渐被学界接受和认可。该假说认为，miRNA能够通过与靶mRNA的3UTR的特异性结合，抑制靶mRNA的翻译或引起目的基因的降解；各类转录物可通过miRNA反应元件，与靶mRNA竞争结合相同的miRNA，从而调节靶基因的表达。ceRNA假说为人们解析疾病的发生发展机制提供了新的思路和线索，我国科学家也陆续证实ceRNA与人类多种复杂疾病的发生发展相关。
2.5mRNA可变剪接研究
在真核生物中，剪接是形成成熟mRNA的必经过程，可在转录后水平调控基因表达。可变剪接机制的存在，使得生物体的复杂性大大提高。可变剪接在生理过程中发挥着重要的调控功能。越来越多的证据表明，异常的可变剪接是导致人类疾病的重要因素。
PCOS
肝细胞肝癌(HCC)等
3分子进化研究
高通量测序和高密度SNP芯片技术也为人类的进化研究提供了便利。前面已经提及，中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所的徐书华研究组利用新开发的算法WinXPCNVer，在临近EPAS1基因的非编码区域检测到一段藏族人群特异的约3.4kb长度基因组片段的缺失。该研究为后续开展藏族人群高原适应性的分子机制研究指明了方向。同时，该研究还有另外一个重要发现，即该CNV在代表非现代人的丹尼索瓦人的基因组中并不存在。这一发现提示现代人祖先与非现代人祖先之间的基因交流格局和适应性进化机制比学界目前所理解的更加复杂[48]。
中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的付巧梅博士与多国学者开展合作，发现罗马尼亚的Pe?teracuOase洞穴中的1个现代人与尼安德特人存在基因交流。据估计，尼安德特人在大约3.9~4.1万年前消失。尽管如此，现代亚欧大陆人种含有约1%~3%的尼安德特人DNA。他们首先通过目的区域核DNA富集实验，发现这个约4万年前的欧洲现代人含有6%~9%左右的尼安德特人基因，超出了目前任何已知的早期现代人基因组和现存欧亚大陆人基因组含有的尼安德特人基因组的含量(1%~4%)。然后，他们通过数学模型估算出了尼安德特人的基因组的长度。运用平均基因遗传图谱，推算出该个体的前4~6代的祖先中存在尼安德特人，从而揭示了该个体的遗传物质中确实存在与尼安德特人的基因交流，时间大概在距今5万年到6万年前。然而，在此之前其他学者推测的现代人祖先与尼安德特人的基因交流发生在距今8.6万年至3.7万年间。该项研究不仅发现了1个早期现代人个体的基因组与尼安德特古人类存在密切联系，而且还将现代人祖先与尼安德特人的基因交流的时间范围缩小了2~3万年[84]。
文献省略
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