长海麻醉ASA2017知识更新29

麻醉神经毒性：我们应该吗？

JamesE.Cottrell

对大多数患者而言，麻醉剂和镇静剂并不损害中枢神经系统。然而，对于不足1岁和超过65岁的患者而言，麻醉仍存在一定风险。胎儿与新生儿由于麻醉所作用的器官系统尚处于发育阶段，老年人相对应的器官功能已衰减。即便在1岁至60岁之间的人群，中枢神经系统完全恢复也需通过神经元的再生来取代凋亡的神经元，而手术使患者中枢神经系统发生一定程度的变化。

1

年轻的大脑

妊娠28周后，胎儿神经元极易因废用而快速凋亡。假定成人大脑中有亿～亿神经元，有证据显示每存活一个神经元至少有一个甚至两个原始神经元发生凋亡。在胎儿期的后11周内，人脑每秒平均有超过19,个原始神经元凋亡。细胞凋亡具有高选择性，留下核心物质，为以后中枢神经系统（CNS）发育奠定结构基础。

凋亡级联反应的启动因素是缺乏突触反馈。凋亡是多种类型细胞出现错误程序，伴随细胞-典型性蛋白转录增高，如Bcl-2，以抑制错误程序进展。不同的是，像O2、ATP和CBF一样，突触活性是神经元生存的关键因素。恰如成语“用进废退”一样，这句话不仅适用于老年人。麻醉状态下，胎儿和0～1岁婴儿的神经元接受和发送信号的功能会出现什么变化呢？

1.1

动物实验

用于检测麻醉对胎儿影响的首批动物模型由Chalon于年建立。他把受孕小鼠放在充满氟烷的环境中，发现其后代的行动速度较对照组慢许多。把妊娠大鼠放在充满异氟烷、七氟烷和丙泊酚的环境中或氯胺酮、异氟烷麻醉妊娠的恒河猴，其子代都出现类似结果。Takaenoki等也报道了麻醉对动物的隔代影响：把母鼠暴露在充满七氟烷的环境中，发现随后出现行为缺陷，导致其后代虽未直接吸入七氟烷但存活率降低。该结果与Amrock等研究结果比较一致，Amrock等最近发现即使短暂的吸入七氟烷都会诱发神经元长时程电位改变，使残存突触对后续神经元的丢失更加敏感。尽管早期实验结果提出表观遗传效应的可能性，但并没有引起研究人员所期望得到的。年，随着Jevtovic-Todorovic题为“早期暴露于常规麻醉药能够引起正在发育鼠大脑的神经退行性变和持久的学习能力缺失”的文章，便说明了一切。后续多项实验证实了这一点，地氟烷、异氟烷、七氟烷、丙泊酚、NO和氯胺酮对新生啮齿类动物都有神经毒性。

临床剂量和时长的全身麻醉下的出生后细胞凋亡也会在哺乳类动物的快速突触形成期出现，如猪和与人相似的灵长类动物。氯胺酮麻醉维持24h也会引起恒河猴长期认知障碍。Stratmann等发现，7日龄大鼠连续4h吸入异氟烷导致神经形成减少，引起海马依赖性的学习和记忆能力持续缺失。Briner等研究发现，16日龄大鼠应用七氟烷、地氟烷、异氟烷和丙泊酚能快速增加树突棘密度，干扰突触发生的生理模式，从而损伤大脑皮质形成过程中的回路。近期，Jevtovic-Todorovic团队发现，丙泊酚能改变新生儿突触可塑性蛋白，并增加成年期刻板行为和抗焦虑行为。Huang和Yang等发现给出生后14～18d的小鼠连续注射氯胺酮-赛拉嗪3次，突触结构的可塑性降低是其成年期学习能力损伤的原因之一。可能受这些研究启发，Raper等发现出生后6～10d的恒河猴连续4h吸入七氟烷，其焦虑相关行为在6个月时会增加。

1.2

人体试验

Levy于年发现，麻醉后短期情绪后遗症和低龄之间存在显著相关（P＜0.4）。后续研究发现接受手术和麻醉时的年龄与神经-认知-行为损害之间存在关联。此外，其中一些研究发现随着年龄减小，麻醉对神经-认知发展的有害效应就越大，且与非人类发育阶段相似，人类也存在非常易损期，即妊娠期至产后12月。

假定麻醉维持时间对胎儿、新生儿和不包括人在内的哺乳动物产生同等影响，那么麻醉维持30～60min可能不足以影响目前可衡量的长期学习能力，即便在非常易损伤年龄段。Hansen等发现，婴儿期接受单次短暂的麻醉不会产生器质性损伤。Davidson等的“GAS”研究发现婴儿期单次短暂接受全身麻醉或清醒区域麻醉并没有区别，且表明接受1h或更长时间的麻醉才会产生有害作用。为了部分控制遗传变异，儿童麻醉神经发育评估（PANDA）研究比较了3岁前接受全身麻醉行疝修补术的儿童与3岁前未接受全身麻醉的同龄儿童。不幸的是，同Davidson和Hansen的研究一样，因为暴露时间太短，以及参与研究的儿童年龄太大而不够敏感，这项调查不能在研究人群中产生可测量的影响。尽管接受短暂的麻醉会产生长期学习缺陷，Whitaker等最近发现，在未诱发手术应激时，短暂吸入异氟烷（大约60min）显著增加全身炎症的选择性激活标记物——血清IL-1β，这提出一种可测量长时间麻醉后损伤的方法。Wilder和Yan发现，与接受单次短暂的麻醉不同，反复短暂接受全身麻醉对神经发育具有可测量的有害影响。

Block等分析7～17岁儿童的学习成绩，发现婴儿期接受过全身麻醉长达3.75h与认知障碍无关。但排除了具有14个与学习能力障碍相关的特定中枢神经系统问题和疾病后，大部分没有这些高风险因素的儿童得分比正常人群低5个百分点（P＜0.01），并且麻醉维持时间越长，学习成绩越差。Bong等发现健康儿童1岁前吸入七氟烷30～min，12岁时学习障碍发生率增加。与Block和Bong的研究结果不同的是，Williams等研究显示：接受过全麻的儿童，得分低于正常人群5个百分点的人数与婴儿期接受过脊麻的儿童比例之间并没有差异，且其学习成绩与手术持续时间并没有相关性。

到目前为止，证明麻醉剂/镇静剂诱导的独立于外科手术和遗传学的神经发育缺陷最受的依据是来自于儿童麻醉下行颅缝早闭和心脏重建手术或新生儿护理期间镇静的研究。Naumann等研究发现，对于6月时接受非矢状单缝合颅缝早闭术的儿童而言，在其36月时，神经发育延迟与麻醉维持时间比与手术持续时间的相关性更强。调整多重相关变量后，Andropoulos等发现接受过复杂心脏手术后婴儿12月时神经发育低下与吸入挥发性麻醉药之间存在关联。Diaz也发现了类似的结果。他们完成了一项回顾性剂量反应研究，该研究是关于96例左心发育不良综合征的婴儿接受阶段性重建手术。这些患儿首次接受心肺分流术在2月龄之前。累计的麻醉维持分析包括至4岁时所有的后续手术干预、ICU停留和神经发育评估。调整先前证明影响神经发育的多重变量后，作者认为接受的吸入麻醉药的总量越大，整体的IQ和语言能力越低。特别注意的是，Duerden等还发现，在早产新生儿重症监护期间因应激和疼痛而采用咪达唑仑镇静时，应用咪达唑仑剂量越大，18～19月龄时海马体积减小导致的认知评分越低。

就像早产儿比足月儿对麻醉和镇静的伤害影响更敏感一样，胎儿所受的影响比新生儿更强。年Hollenbeck等报道，如果母亲妊娠时接受过麻醉，则儿童至4岁时认知能力低下。随后几项研究发现，出生前母体接受麻醉和发育中出现的问题如自闭症，脑积水，大脑智力下降，空间想象能力损伤，和智力发育滞后等之间存在类似关联。

“GAS”研究诣在分析比较例26～60周龄学龄前儿童在腹股沟疝修复手术时分别接受七氟烷麻醉和布比卡因麻醉儿童的智商的差别，这项研究预计于年12月完成。而Hansen等认为因疝修复手术中吸入麻醉维持时间太短，以至于无法比较全麻和椎管内麻醉对学龄前儿童智商影响的差别。

另一个重要研究计划于年完成，婴儿麻醉与神经结局研究（以前称为“PANDA”）正在招募1,例符合标准的病例，主要是比较3岁前接受疝修补术使用全麻维持与未用全麻维持的同胞儿童之间的“整体和区域特异性神经认知功能”。不过，类似于GAS研究，该研究缺点在于麻醉维持时间太短以至于儿童神经系统所受影响可能不大。

1.3

即将进行的试验

在年6月20日举办的SmartTots研讨会上，McCann和Davidson提出了一项无效假设：出生第一年时行唇裂/腭裂修复术的婴儿，接受常规的七氟烷和氧化亚氮吸入性全麻8h以上，其神经系统识别能力与接受“保留细胞凋亡”全麻药的婴儿相似。“保留细胞凋亡”全麻药主要是指右美托咪啶联合瑞芬太尼，“TREX”试验正在检测该方法的效果。如果TREX实验证明右美托咪定和瑞芬太尼有效，那么紧接着试验比较右美托咪定/瑞芬太尼维持与七氟烷/氧化亚氮维持对神经认知能力影响的差异。需要手术的儿童无法推迟手术，为验证儿童在足够小的年龄接受麻醉对神经发育的影响，寻找潜在的比现有麻醉方案对神经发育影响小的方案（可能是右美托咪定/瑞芬太尼）前瞻性的临床试验将告诉我们答案，而这些试验都是长期工程。

1.4

实验数据已经改变了我们的临床实践了吗？

你如何回答如下问题？

27岁女性患者手术切除生长缓慢并已有临床症状的良性脑瘤。神经外科医师评估了该手术，估算手术时间约4.5h；但该患者妊娠25周。你将如何处理：

A.手术过程中你会使用最先进的设备，方法和挥发性吸入麻醉药物吗？

B.你会和神经外科医师讨论年以来，一些新的研究观点认为4.5h的麻醉可能会引起胎儿大脑神经退行性病和持久的学习能力障碍，并让外科医师自己决定吗？

C.和外科医师及胎儿父母讨论上述问题，请他们拿主意吗？

D.和外科医师及胎儿父母交流，除非症状进一步加重，建议推迟手术，待患者分娩后再手术吗？

在年Jevtovic-Todorovic研究之前，估计大多数人都选择A选项。尽管没有调查研究数据，我们希望现在绝大多数麻醉科医师会按照Rappaport等建议：父母应该知道麻醉药对大脑发育的潜在风险，以及外科医师、麻醉科医师和父母应该仔细考虑如何紧迫才需要手术，选择B、C或D，正如Drasner所言，“如果你不担心，证明你没有关心这一问题。”

1.5

我们应当如何解决这个问题

Olney等认为：麻醉药通过对胎儿和新生儿γ-氨基丁酸和N-甲基-D-天冬氨酸受体的影响，引起促凋亡蛋白易位至线粒体膜，导致细胞凋亡级联反应。这意味着，通过麻醉药管理可减轻其危害。研究表明右美托咪啶对灵长类动物胎儿并无神经毒性，并能减轻正在发育的啮齿类动物大脑中氯胺酮、异氟烷和丙泊酚诱导的神经元凋亡。

其他药理制剂也显示出类似效应。L-肉毒碱是L-赖氨酸的衍生物，通过将长链脂肪酸转入线粒体，对N2O/异氟烷-损伤的新生大鼠有益；锂盐可减少氯胺酮和丙泊酚对新生小鼠的损害。Brambrink等在年幼的灵长类动物大脑中发现，锂对麻醉神经毒性有保护作用，且预防异氟烷引起的神经元凋亡，并显著减少少突胶质细胞的凋亡。可乐定可减少氯胺酮引起的新生小鼠的细胞凋亡和行为影响。Patel的实验数据显示抑制p75营养因子受体减轻异氟烷和丙泊酚对小鼠的神经毒性。Yon等通过使用出生后早期的大鼠模型，发现褪黑激素可减少麻醉药对大部分易损脑区的伤害：褪黑激素诱导神经保护，部分是通过抑制线粒体凋亡途径，上调抗凋亡蛋白bcl-XL，减少细胞色素C释放至胞浆，下调因麻醉诱导的caspase-3激活。最近，Jevtovic-Todorovic将出生后7d大鼠经咪达唑仑/异氟烷/N2O麻醉维持6h后，注射EUK-（一种合成的活性氧清除剂）和普拉克索（一种能恢复线粒体完整性的氨基苯并噻唑衍生物），结果发现这两种药物可完全抑制全麻引起的认知损害。

促红细胞生成素（EPO）是另一个有前景的药物。Pellegrini团队证实EPO可降低出生后7d吸入七氟烷大鼠的神经毒性和学习能力缺陷。O’Gorman等研究认为，分别在早产儿出生前3h、出生后12～18h和出生后36～42h给予重组EPO，大脑白质发育得到有效改善。新生儿EPO和低体温治疗结果报道，给予EPO治疗新生儿缺氧缺血性脑病，可改善其1年运动评分，且降低脑容量损伤。

2

老化的大脑

老化的脑认知力储备能力很小，抵御神经系统损害的潜力有限，氧化磷酸化作用也消失殆尽。我们已经获得了能够改变预后的相关基因突变位点。在我们年轻时候处于安静状态的等位基因，随着我们年龄增长表达（显性效应）。随着维生素C、褪黑色素和维生素E这些自由基清除剂的水平降低，脑内逐渐出现自由基堆积。这些可能都将导致Kline等发现的现象，即老年人术后脑萎缩比率增大，且与发生术后认知功能障碍的风险呈时间相关性，并且患有轻度认知损伤的老年人可出现后续更严重的认知障碍。

2.1

非心脏手术术后认知功能障碍（POCD）

年，Bedford发表了“麻醉对老化大脑的不良影响”一文。他调查了1,例50岁以上接受过全麻的患者（推测是非心脏手术）。其中10%的患者存在长期或者短暂的精神衰退——数据与最近的研究结果一致。Bedford总结后指出，认知功能下降与麻醉药和低灌注有关。他建议“老年人只有在确实需要时才应手术”，并且“术后不应进行常规的药物治疗”。随后一项和POCD相关的研究报道于43年后发表，也就是年首个国际术后认知功能障碍的研究（internationalstudyofpostoperativecognitivedysfunction，ISPOCD）。研究发现，在59岁以上的非心脏手术患者中，术后1周认知功能障碍的发生率为22%，显著高于对照组，并且术后3月认知功能障碍的发生率比对照组高7%（P＜0.），并有10%的患者（91/）有POCD迹象（与Bedford术后随访时间更长的调查结果一致）。年龄、麻醉持续时间、二次手术、术后感染和呼吸系统并发症都是早期POCD的危险因素。然而，在术后早期阶段的重要危险因素中，只有年龄有统计学意义。

近来，Monk等研究报道，12.7%的老年（＞59岁）非心脏病患者术后3个月出现POCD。该结果也在年Bedford研究所报告的置信区间内。该研究肯定了早期的工作，也发现POCD和术后1年内死亡存在重要联系。持续性POCD的独立危险因素包括高龄、低学历、出院时POCD和无后遗症的脑卒中病史。与其他调查研究类似，高学历可能说明术前认知能力储备更多，而早期的脑卒中可能提示术前认知储备减少。值得注意的是，该研究并未得出麻醉持续时间是危险因素的结论。然而，该研究的假阴性结论的风险很高，因为术后3个月评估的老年患者的样本量（POCD患者比例为39/）比ISPOCD（POCD患者比例91/）小得多。最近ISPOCD成员组公布了对POCD进行的最长随访研究报告，非心脏手术后POCD与死亡率的增长，过早丧失劳动力的风险和对社会转型的依赖性有关。

2.2

心脏手术术后认知功能障碍（POCD）

我们大多数人都听过朋友或亲戚说过这样的话：“既然他做过心内直视手术，他就跟之前不一样了……他无法思考，不再高兴。”“纽约时报”一篇题为“拯救心脏有时意味着失去记忆”的文章引起了人们对该问题的。在这篇文章中，Jauhar解释了体外循环的基础知识，并讨论了记忆丧失的原因，重点讨论了一个患者回去工作却发现他工作困难……一个患者不能执行他已经完成多年的功能。这篇文章引起了很大的，为Newman及其同事在新英格兰医学杂志上发表的一篇论文奠定了基础。他们发现53%的冠状动脉旁路移植术（CABG）患者出院时合并POCD，6周后有36%的患者合并POCD。手术后6个月这一比例下降到24%，但手术后5年恢复到42%——这是由POCD出院预测的早期改善，随后接着下跌的模式。Evered等随后发现CABG术后12个月内POCD与10年内死亡之间有很强的关联，并且在CABG术后7.5年大大增加了痴呆的发生率。

导致非CABG患者认知能力下降的因素也会影响CABG患者。然而，某些风险因素，如接触麻醉药的持续时间，可能会因CABG患者对脑栓子的负荷增加，再灌注期间的脑缺血和旁路术后过度升温而受到损害。

2.3

加重因素

2.3.1体外循环与非体外循环

非体外循环和体外循环对神经认知功能有影响吗？几项试验都未能证实非体外循环对患者的神经认知功能更有优势。Shroyer等在某试验中发现非体外循环有重要影响，但是一组复合试验并没能证实非体外循环的统计学意义，可能存在假阴性结果。CORONARY研究者和GOPCABE研究组随访一年并未发现非体外循环下行心脏搭桥手术有明显的优势。而如果撇开统计学差异，两组研究人员发现非体外循环患者出现脑卒中的风险降低。Kowalewski等最近对项研究进行的Meta分析（包括名患者）发现，非体外循环的脑卒中发生率降低了28%（P＜0.）。然而，值得思考的是，为何多次脑卒中（体外循环下）的患者并未显示出神经系统认知预后显著不佳。原因可能是在CORONARY研究中，部分外科医师将已随机分组至体外循环下手术的名患者自主改为非体外循环下手术，因为这些患者主动脉已经钙化了。在意向-治疗分析中，仍将这些患者认为是在体外循环下进行手术的。除了违背随机化实验方案，还存在患者选择问题，因为不是随机选择，神经系统认知功能检测也存在这样的问题。Dr.Hartung和本文作者曾质疑，进行意向-治疗分析的同时也应行实际治疗分析，并且计算P值时应将非随机样本剔除。在这个病例上，缺乏证据并不是没有证据，除非脑卒中不存在神经系统认知并发症，我猜测最可能的是CORONARY研究应该不用理会。

最近，Puskas等对心脏手术患者随访平均7年半，结果表明非体外循环下进行冠状动脉搭桥术患者在几项神经生理测试中比体外循环患者更好。在一项阳性对照研究中，Li等发现术前给予体外循环患者高压氧治疗能够降低大脑损伤的标记物，而非体外循环下进行手术的患者无此效果，原因在于：高压氧的保护作用只对相对严重脑损伤患者有保护效应，比如体外循环下进行CABG患者。最近，Brewer团队发现与例非体外循环下进行手术患者相比，例体外循环患者术后并发症更多，包括短暂脑卒中。Kok等的一项前瞻性研究发现，随机选择非体外循环下进行CABG患者术后3月POCD发生率明显减少。

一项针对超过16,例患者的研究结果提示，体外循环的患者术后谵妄发生率更高，手术（和麻醉）持续时间长是一个重要的危险因素。虽然并没有跟踪随访这些患者术后是否出现POCD，但谵妄和POCD的密切关系毋庸置疑。Girard等发现在重症监护病房，机械通气患者谵妄持续时间（可变化的）与长期（12月）认知障碍独立相关。Morandi等发现在重症监护室，患者谵妄持续时间与出院时和3月后的白质损坏相关。同样，大脑白质损坏与出院后12月时认知障碍评分较低相关。新近，Saczynski等针对例CABG患者进行的一项前瞻性研究发现：谵妄与心脏术后第一年的严重认知低下相关。Gross针对例阿尔兹海默病患者研究发现，谵妄在住院的阿尔兹海默病患者中发病率很高，且可导致认知功能退化持续5年之久。Neufeld等发现PACU术后谵妄与病房中谵妄有关，且医院出院制度化提高也有关。最近，Mangusan等发现“术后谵妄患者比未谵妄患者有更长的住院时间和更大的跌倒发生率。谵妄患者出院后护理需求、家庭健康服务需求大大增加，且住院时的物理治疗需求也更高（P＜0.）”。近期，Royse等发现，心脏手术后发生谵妄的患者术后6个月认知能力恢复的可能性较小。很明显，抑郁、镇静、谵妄及不良神经行为预后和POCD的密切关系不应被忽视。这意味着，不使用体外循环的患者出现POCD的风险相对较小。

2.3.2炎症反应

手术创伤引起的感染也可能加重POCD，并且和小鼠阿尔茨海默病的模型的发病机理相关。VomBerg等通过老年大鼠阿尔兹海默病模型发现，脑室内anit-p40的传递和炎症信号抑制剂显著减低淀粉样蛋白β（Aβ）浓度，逆转认知障碍。我们知道炎症反应时IL-1上调，这会影响麻醉药受体。随后的级联反应最终会影响GABA和NMDA受体，增加β-淀粉样蛋白原产生。而如果β-淀粉样蛋白量足够多，即使在非痴呆症患者也可引起认知功能障碍。遗传是另一个加重POCD的因素。例如，Matthew等已经证实P-选择素和C-反应蛋白等位基因可调节心脏手术后炎症引起的认知功能下降的敏感性，Cai等发现APOE4的作用与吸入麻醉后老年患者早期POCD相关。

2.3.3全身麻醉药

麻醉药是加重POCD的因素吗？如果是，不同的药物会具有不同的毒性吗？Xie团队研究得出与接受异氟烷合并脊麻或者单纯脊麻的患者相比，接受地氟烷合并脊麻的患者术后一周认知功能障碍更加严重。Crary等通过解剖尸体的脑组织发现，阿尔兹海默病患者尸体脑组织中一种非典型蛋白激酶C同种形PKMzeta在神经纤维网大量聚集，而对照组不存在这一现象。那么麻醉药是否可能增加AD患者和非AD患者这一现象有待于探究。本文作者的实验室目前正在研究麻醉药对成年大鼠海马中PKMzeta的作用。

2.3.4麻醉药与神经病变疾病

麻醉药对神经变性疾病有何影响？疏水性空洞可防止粘性蛋白发生不可逆性胶合。但是，吸入麻醉药分子可填充空洞，减少蛋白聚集所需的能量。麻醉能够促进蛋白结合，使单体集合成寡聚体，如果单体是β-淀粉样蛋白，寡聚化会形成原纤维，小分子量原纤维能够弥散入神经元，进一步结合成大分子原纤维，具有神经毒性。除了吸入性麻醉药以外，Yamamoto等发现氯胺酮能够减少体外原代星形胶质细胞中Aβ的清除，说明氯胺酮对AD高危患者可能产生不利影响。20世纪初，Alzheimer认为β-淀粉样蛋白寡聚体的出现是神经退行性变的特征。到21世纪中叶，将有万人被诊断患有阿尔茨海默病（AD），他们中的许多人需要进行麻醉，甚至在出现痴呆症状之前就已经历麻醉。

Eckenhoff等用10年的体外实验证实了吸入麻醉药在上述理论中的作用，目前进行的转基因小鼠模型也支持这一结论。除了β-淀粉样蛋白－麻醉的关系，Xie等利用人的神经胶质瘤细胞培养证实，麻醉诱导凋亡也是AD的致病因素，异氟烷能够降低小鼠线粒体功能和损坏小鼠的学习和记忆能力，而地氟烷没有这个作用。然而，啮鼠动物和细胞培养研究中的发现同样适用于人类吗？Eckenhoff报道AD神经影响诊断AD唯一有效的生物标志物即脑脊液中总tau/Aβ（1-42）比率，在健康患者手术和麻醉时是升高的，高于AD患者轻度认知障碍48h内ADNI阈值。Palotas等在一篇题为“冠脉旁路移植术引起脑脊液阿尔兹海默病样变化”的文章中报道，术后6月时患者脑脊液中tau/Aβ比率是增加的。

回顾性研究的早期结果未能证实接触麻醉药与AD之间存在关联。目前两项大样本研究发现了相当多的证据。Lee等调查了名退伍老兵的就诊记录，对吸入性全麻下行心脏手术（CABG）与极少需要全身麻醉的经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）进行比较，对比术后5～6年内发展成AD的危险性。经年龄、住院时间、发病率和手术数量的分析后，CABG术后患者发展成AD的危险性是PTCA的近两倍（危害比1.71，P＜0.04）。当然，CABG患者比PTCA患者面临更多的危险因素，例如栓塞性脑缺血，但是离体实验证据支持麻醉与AD之间存在因果关系，因此不可小视Lee等认为长期吸入挥发性麻醉药是独立的危险因素的结论。

如果麻醉药与AD之间是有因果关系的，正如最近的证据表明麻醉与儿童发育延迟存在相关性一样，我们仍需谨记年Bedford“老年患者应该在明确有必要的情况下选择手术”的告诫。而且BIS应维持在较高水平，如果可行情况下，最好用静脉麻醉代替吸入麻醉，区域性麻醉替代全身麻醉。

2.4

潜在的缓解因素

2.4.1深麻醉与浅麻醉或区域麻醉与全身麻醉

Brown等发现有严重伴发疾病的老年患者在行腰麻下髋关节手术时接受浅麻醉（BIS80）者比接受深麻醉（BIS≈50）者术后1年死亡率降低。CODA试验组针对例接受非心脏大手术的患者进行研究发现，与BIS均值维持在36的对照患者相比，BIS均值为53的患者术后3月谵妄和POCD发生率降低。全麻患者与接受区域麻醉和镇静的患者在POCD的发生率上无明显差异或差异较小。Ancelin发现“硬膜外麻醉辅助镇静导致次级口头记忆能力下降”。Sieber等发现脊柱手术中镇静越浅，术后谵妄就越轻微。从经验或神经病理学方面猜测，谵妄、深度镇静、较差的神经方面预后和POCD之间有一定的联系。Abou-Chebl等分析比较名急性缺血脑卒中患者在浅镇静和全麻下行动脉内治疗，结果显示全麻患者神经预后较差，死亡率更高。Neuman等也发现，与区域麻醉相比，全麻下进行髋部骨折手术的患者死亡率更高，肺部并发症更多。如果我们在发现POCD和全麻之间存在关联之前就发现POCD和深度镇静相关的话，或许我们对这一设想的接受程度会更高，即区域麻醉结合深度镇静与全麻同样可增加POCD的风险。

2.4.2麻醉药与镇静药

我们如何降低老年患者并发POCD的风险呢？是否存在一些麻醉药比其他的损害程度小呢？Crosby等通过数据说明，“在老年大鼠模型中，丙泊酚麻醉并没有产生其他的全麻药所引起的持久性记忆损伤效应。因此，全麻诱导的记忆损害可能只是麻醉药的一种功能而非麻醉状态本身。”这一结果与Ishii等发现的一致，即在老年患者中，丙泊酚麻醉比七氟烷术后谵妄的发生率更低。而Geng等发现老年患者腹腔镜胆囊切除术后丙泊酚引起的短期POCD较七氟烷和异氟烷小。

Newman等报道，在非糖尿病性的心脏病患者中，POCD的发生率在6周及1年内显著降低。这个效应在注射少于43mg/kg利多卡因（总剂量）的患者中最显著，而利多卡因对糖尿病患者和注射剂量较多的患者似乎存在有害作用。后续研究正在进行。同时，Chen等报道低剂量利多卡因可降低老年非糖尿病脊柱手术患者早期POCD和血清IL-6、TNF-α、Sβ和神经特异性烯醇化酶的水平。

报道显示，与咪达唑仑和丙泊酚镇静相比较，右美托咪定能够降低患者心脏术后谵妄的发生率，改善生存率，并与咪达唑仑相比，减少ICU重症患者谵妄发生、缩短机械通气时间、抑制心动过速和高血压。与咪达唑仑和丙泊酚相比，右美托咪定减少幕上肿瘤患者轻度镇静期的局灶性神经功能障碍，并降低原位肝移植患者早期POCD和血清Aβ和Tau蛋白的水平。

2.4.3其它辅助用药，饮食和锻炼

促红细胞生成素（EPO）、抗精神病药、褪黑色素、胆碱酯酶抑制剂、胰岛素、丹曲林、蓓沙罗定、朊病毒蛋白N端残基、他汀类药物和锻炼对老年人也有保护作用吗？Lauretani等发现60岁至90岁合并周围神经功能损害或者临床诊断多神经病的患者，其EPO水平是降低的。Haljan等发现CABG患者使用EPO可改善神经认知功能恢复，Tseng等分析发现EPO对年轻的、未发生脓毒症和盐酸美金刚治疗的脓毒症相关性脑病患者有保护作用。最近，Abrishamkar等利用双盲试验，证实弥漫性轴索损伤患者每隔一天皮下注射EPO，持续两周，能够提高Glasgow预后评分。Hakim发现抗精神病药利哌酮可降低老年患者体外循环术后谵妄的发生。Teslyar等meta分析结果显示，预防性抗精神病药物更普遍地降低术后谵妄发生率，可能会更好地抑制后续的POCD。令人鼓舞的是，Cheng等研究发现褪黑色素在AD动物模型中具有积极作用。Furio等通过临床研究发现，褪黑素改善了存在轻微认知功能损伤的门诊老年患者的认知功能。Wade等在轻至中度阿尔茨海默病患者中也有相同发现。最近，Hatta等发现一种强效的褪黑素受体激动剂利眠药ramelteon可预防住院老年患者谵妄的发生。

更多研究说明，胆碱酯酶抑制剂、美金刚和胰岛素能改善AD患者认知能力并减缓恶化，维生素E和其他膳食补充剂也显示出类似功能。也许最有希望的是人类单克隆抗体aducanumab，已被证明可减少脑Aβ，并使AD患者缓慢减少。

评审委员会正努力寻找他汀类药物治疗可预防或减轻AD的证据，但最终的结果仍悬而未决。另一方面，Blanco等研究证实撤掉他汀类药物治疗可增加缺血性脑卒中患者不良预后的发生，Flint一项针对12,名患者的回顾性调查发现，即使既往无他汀类用药史，缺血性脑卒中患者住院期间使用他汀类药物可改善卒中后生存率以及出院后的生活质量。Tsivogoulis等发现，他汀类药物预处理可改善急性大动脉粥样硬化患者的神经功能并减少脑卒中复发。A1-Khaled等使用前瞻性研究发现，他汀类药物治疗能够降低急性缺血性脑卒中后3个月的死亡率。Zhang等发现，在接受阿托伐他汀治疗的患者中，缺血性脑卒中后2个月脑源性神经营养因子水平增加，加用自由基清除剂依达拉奉可增加脑卒中后2周的恢复率。尽管药理学方面有一些进展，但除非克雷内治单抗和蓓萨罗丁治疗效果明确，否则，适龄的锻炼可能是预防和治疗POCD最好的方案。

3

预处理

虽然胎儿和老年人对缺血、低灌注和低氧特别敏感，但“Nietzsche毒理学中提道：不会伤害你的任何东西都可能使你变得更强健”。这一理论使处于大脑易损期的患者临床管理措施得到改善。

年Dahl和Balfour报道了“缺氧预暴露可以延长缺氧生存时间”的研究成果。这种现象最终在脑缺血模型中得到复制，诱导生成的内源性修复蛋白和基因现在已得到准确定位。本实验室已经用七氟烷作为一种预处理方式，另外Maze等最近报道，与七氟烷相比，通过氙气预处理“也许能够将缺血预处理的内在机制模拟到最接近程度”。如果限制麻醉剂量能够与低氧的限制产生类似的保护机制，那我们应当如何把握麻醉药物的保护效应和毒性作用之间的平衡呢？

我们还在寻找临床上可接受的脑预处理措施。除了吸入性麻醉药，脑的药物预处理效果可能会被机械性远端缺血预处理（RIPC）所抵消。几项临床性研究结果发现，给心血管术后的患者上臂使用血压袖带3次5min充气达到mmHg，每次充气间隔的再灌注时间为5min，可以改善患者其预后。实验室研究结果同样提示，在神经外科手术前施以同样的方法预处理可以改善预后。RIPC在神经外科患者的临床研究正在进行中，最近即将完成。

4

神经形成

以往的观点认为神经形成仅在年幼时出现，这一观点年在成年啮鼠动物及其他灵长类动物和人类的研究中被证明是错误的。这就带来一种可能，麻醉药对小儿和老年人造成的任何有害反应，可用加强神经元的再生来治疗。对大鼠的研究支持这一推论，即“定居在脑的神经祖细胞生成新的神经元而开始代偿反应。而且注射生长因子能提高这种代偿反应。我们最终能利用这些祖细胞而促进功能恢复。”局部缺血预处理、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和EPO就是这种操纵子。

不幸地是，以上提到过，Culley等体外实验发现接受1MAC浓度的异氟烷麻醉后24ｈ，神经干细胞产生减少20%，啮鼠动物体内神经形成减少15%～20%，这足以损坏海马区控制的记忆能力，更令人惊讶的是，成年动物远期空间记忆取决于只有1%～4%的新生神经元聚集到海马回路，甚至异氟烷对神经干细胞自我重建的短暂不利作用可能会对一生中大脑发育和功能产生深远的意义。如果是这样的话，即引发了世人对在脑发育和成年时期，所有麻醉药对神经干细胞增殖影响的。

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小结

有关麻醉药对老年患者、年轻患者和胎儿不利影响的报道可分别追溯到二十世纪四十年代、五十年代和八十年代。这些不利影响和潜在的解决方法现在来看都过时了。但在过去十年，我们对这些影响因素和解决方法又有了新的认识。幸运的是，大多数婴儿使用麻醉药维持时间都不到1.5h或者接受麻醉的婴幼儿都超过6月。因此，我认为，如果其他方面健康的儿童仅仅需要行常规手术而接受麻醉，那么可以认为其是没有神经毒性的，或者说麻醉药毒性不够引起目前可衡量的不利影响。然而，对于接受麻醉超过2h的小于12月的婴儿、任何月龄的胎儿和大于60岁患者而言，除非我们能够把麻醉药神经毒性归为罕见的并发症，比较保守的“不造成伤害”的做法应该是：①当决定是否和何时进行手术时，麻醉应该计算入手术的成本/利益方程式的成本一方；②由于许多实验研究表明N2O、异氟烷和氯胺酮是有毒性的，应避免使用；③无论何时，尽可能控制麻醉维持时间小于2h；④应考虑到区域麻醉加深度镇静在触发神经元凋亡方面和全麻作用是一样的。

根据新的研究发现和令人鼓舞的研究结果，我预测不久后我们就能研究出针对那些有害作用的麻醉药、镇静药和辅助药物，以增强大脑的处理和内源性修复和再生过程，这将对幼儿、老人和我们每个人大脑都有保护作用。

（孟庆元译；吉栋校）

学术编辑：包睿许涛

编辑：薄禄龙王芷

长海麻醉-ASA知识更新

目录

28、急性脑卒中的ICU管理

27、镇静与全身麻醉在血管内治疗中的应用

26、手术室里的肥胖患者

25、当麻醉科医师衰老时

24、医疗差错不可避免吗？

23、十项令人抓狂的呼吸相关麻醉操作

22、使用左心室辅助装置的患者接受非心脏手术的围手术期管理

21、非心脏手术后心肌损伤

20、手术室失火的认识、预防和管理

19、变态反应、过敏反应和药物不良反应

18、肺隔离技术：临床挑战与成功策略

17、围手术期之家庭医疗模式：糖尿病和高血糖的管理

16、麻醉工作站的相关问题

15、阻塞性睡眠呼吸暂停与临床麻醉药理

14、运用新技术提高建立血管通路的安全性

13、职业感染：麻醉科医师应该了解的风险

12、喉镜暴露失败的应对策略

11、免疫抗癌治疗为围手术期管理带来的启示

10、利用影像学手段客观评估老年衰弱

9、麻醉药物调控神经可塑性：抗抑郁的新作用

8、简易爆炸装置：麻醉科医师应该了解什么

7、脊柱手术的麻醉管理

6、年中心静脉置管现存争议和最佳实践

5、微创和机器人二尖瓣成形术的麻醉处理

4、围手术期谵妄：了解所有的意识障碍

3、椎管内麻醉的并发症：出血和感染

2、全关节置换术的临床路径

1、心脏麻醉学重要进展

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