染色体微缺失微重复WolfHirs

Wolf-Hirschhorn综合征（Wolf-Hirschhornsyndrome，WHS）是一类严重出生缺陷的疾病，患者具有典型的面部特征，常伴有生长发育迟缓、智力低下和癫痫发作。WHS是由于4号染色体短臂（4p）末端部分缺失引起的多种先天性异常，年由WOLF和HIRSCHHORN首次报道。WHS在活产儿发病率为1/至1/，女性多见。

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临床表型

据报道，WHS患儿出生前97.7%存在宫内发育迟滞，出生后生长受限的原因有唇腭裂导致吸吮困难、吞咽不协调、胃食管反流、激素缺乏等；精神发育以语言障碍最明显。癫痫发生率超过90%，首发年龄为3岁之前，6-12个月为发病高峰；常由发热诱发，发作形式复杂多样，全身强直阵挛为最常见的首发形式，一次发作可持续15分钟或更长，多密集发作，多达50%的患儿在3岁前存在持续状态；5岁后癫痫发作和持续状态的频率都会减少，由此认为2-5年无癫痫发作可考虑停药。90%患儿存在脑电图异常，其不受惊厥支配，也不被抗癫痫药物影响，在癫痫控制后以及无临床发作的患儿仍然可存在EEG异常。WHS患儿面容以“希腊武士头盔”面容最具特征性，其在出生至幼儿期最易被识别，进入青春期后逐渐变得不那么明显。WHS患儿多系统异常主要为先天性心脏病（50%）、骨骼畸形（60%~70%）、脑结构异常（80%）中胼胝体发育不良为（55%）。但本组患儿中先天性心脏病发病率更高（88.8%）、骨骼畸形稍低（33.3%）。

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基因型与表型的关系

WHS是一类具有一致而复杂表型的染色体疾病，其本质是4号染色的结构畸变导致4p重排，从而使4p16.3上的关键基因缺失，导致以“发育迟缓、癫痫、特殊面容”为核心表现的综合症。据目前统计，4p结构畸变方式包括：①单纯的4p缺失，发生率约75%，源于生殖细胞或胚胎早期发育过程中，随机出现的染色体片段缺失，其中85%-90%为父源性；常见于4p16或4p15处断裂、末端丢失；②非平衡易位，发生率约22%，常为t（4p；8p），其中10%-15%是家族遗传性的，父母一方为平衡易位携带者，传给子代时就形成不平衡易位，其33%来自父亲、67%来自母亲；③臂内倒位，发生率6%，由4p末端断裂倒转后重接；④衍生4号染色体:发生率2%，由不平衡的臂间倒位，使4q的片段在缺失的4p上重复，若长、短臂断端重接，可形成环状染色体。本组患儿中，单纯4p缺失为46.6%，发生率较文献报道低，且还存在26.7%的重复或插入。过去认为WHS表型严重程度取决于4p缺失片段大小，故将WHS分为三种类型：①3.5Mb，轻微表型，缺乏典型的表现，临床不易诊断；②5-18Mb，部分表型，较常见，很大程度是表现出WHS表型特征，较易诊断；③22-25Mb，严重表型，有典型的WHS表现，基本可明确诊断。近年来，随着基因型与表型关系探究的深入，同时也有案例报道缺失片段3.5Mb，却具有典型表型，进一步证实WHS其实是一种相邻基因综合征，涉及2个或更多相邻基因座小片段的缺失，其临床表型不仅取决于缺失片段大小，更取决于丢失基因的数量种类。WHSCR1、WHSCR2是位于4p16.3片段上的2个关键区域，据报道：目前与WHS临床表型相关的基因为关键区上的基因和区外的几个候选基因，主要包括：WHSC1、WHSC2、LETM1、FGFR3、TACC3、FGFRL1、CPLX1、CTBP1、PIGG。其中，WHSC1的缺失可能是引起面部、下颌、脑部畸形和免疫缺陷的主要原因；WHSC2的缺失可能与生长发育迟滞相关；LETM1因涉及线粒体离子交换、细胞信号传导和能量产生，被认为是WHS癫痫相关的主要候选基因；FGFR3基因的缺失可能与WHS精神发育迟滞及认知损害相关；TACC3的缺失与面部表型密切相关，如：短人中、嘴角下翻及小头畸形；FGFRL1是目前WHS颅面表型、身材矮小及潜在的骨骼特征最可能的候选基因；CPLX1、CTBP1、PIGG是最近提出的WHS癫痫相关的新的候选基因，且PIGG可能与SCN1A基因决定的Dravet综合征在病因上有相关性。因此，从基因层面解释了4p16.3缺失常会导致“发育迟缓、癫痫、特殊面容及多系统异常”等表现。

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临床治疗及预后

WHS临床表现复杂，且存在多系统异常，需多学科综合治疗；早期需积极控制癫痫发作、治疗先天性心脏病、控制反复感染、解决喂养困难、改善生长受限情况；后期可以生长激素治疗以及康复治疗，改善大运动、语言及社会技能；最近有报道称，音乐治疗可以使WHS患者情绪平静并且改善其沟通能力。WHS预后差，1/3患儿于围产期时死亡，新生儿病死率为17%，2岁以内病死率最高（21%）；2岁后仍存活者中位寿命超过30岁，但均存在严重的认知、智力、语言及运动等方面的障碍。影响预后的因素包括：染色体缺失范围，癫痫控制情况、畸形严重程度及干预的积极程度等；其中，癫痫是认知损害的独立因子。本组WHS患儿病死率及影响因素与文献报道符合。综上，WHS因发病率低，临床医生缺乏认识，不易诊断。对存在核心表型和多系统异常的患儿应尽早完善染色体或基因检查，早期干预，多学科综合治疗，改善患儿预后及生活质量。[1]佟彤.Wolf-Hirschhorn综合征研究进展[J].中国优生与遗传杂志,,():-.[2]欧跃徐.Wolf-Hirschhorn综合征11例临床分析[D].重庆医科大学,2.10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转