综述父亲生育年龄对子代预后的影响

选自：中华妇产科杂志年3月第56卷第3期

作者：马可心张为远王欣

首都医科医院产科

通信作者：王欣，Email：wx

早在年，Weinberg首次提出了父亲年龄的增长与子代的遗传缺陷有关。从此，人们开始意识到父亲年龄与子代预后有关联。近年，伴随着母亲生育年龄的增加，父亲的生育年龄也有所增加。纵观国内外的相关报道，除了父亲年龄对生育能力有影响外，父亲生育年龄对子代的影响可以分为近期影响和远期影响。对子代的近期影响包括早产、流产、低出生体重、染色体异常、畸形、死胎等。对子代的远期影响包括儿童期恶性肿瘤、代谢类疾病、精神类疾病等。本文通过对目前已有的国内外文献的分析，总结了父亲生育年龄与子代近远期预后的影响，并对今后的研究提出了一些方向。

早在年，Weinberg［1］报道了对先天性软骨发育不全的研究，发现这类疾病有在家族中最小的子代中发病率较高的现象，首次提出了父亲年龄增长与子代遗传缺陷有关的观点。年，Penrose［2］对软骨发育不全的危险因素进行研究，发现与散发性软骨发育不全相关的危险因素不是出生顺序本身，而是父亲的高龄所致。从此，人们开始意识到父亲年龄与子代预后有关联，并进行了大量的研究。近20多年来，伴随着母亲生育年龄的增加，生育时父亲的年龄也有所增加；在我国，随着经济、社会、文化发展和我国计划生育政策的调整，父母双方生育年龄也有所改变。年的全国人口普查资料显示，男女结婚年龄在10年内推迟了1.5岁，男性结婚年龄平均为26.7岁，相应的生育年龄也推迟［3］。目前，对于母亲高龄国际上的定义为35岁及以上，但对于父亲高龄的定义还没有明确的界限，在研究中大多数把父亲高龄定义为40岁。有生育意愿的高龄男性越来越多，即使高龄男性生育能力下降，也可以通过辅助生殖技术达到生育的目的，这类人群的生育年龄对妊娠结局的影响应引起重视。但时至今日，对此的了解依然有限。本文就父亲的生育年龄对子代预后的影响进行综述。

关于父亲生育年龄影响子代预后的原因，大多数专家认为与父亲的基因变异相关。男性生殖细胞有丝分裂的次数比女性生殖细胞多，随着每次细胞分裂，基因组的复制都可能引入复制错误的突变，而基因突变、染色体畸形都可能是导致子代不良预后的原因。其他的年龄依赖因素，如DNA复制保真度降低、修复效率低下或诱变剂反复暴露也可能参与了复制错误的累积。有学者认为，这种错误的增多是带有突变的精原细胞在正常睾丸内以类似肿瘤发生的过程被主动选择和进行克隆扩增的现象，并称这一过程为“自私选择”［4］。这种现象在所有男性体内都有发生，尤其是在高龄男性中。其次，中老年男性生殖道感染所带来的损伤较年轻男性更多，其接触的辐射、致突变物质、有毒物质等有害因素也更多，这都有可能是高龄父亲基因变异发生更多的原因。研究发现，随着年龄的增加，精子中DNA复制发生的有害突变不断积累［5］。成年男性机体的各项生理功能随着年龄的增加而呈现下降趋势，尤其是生殖器官功能下降导致精子防御功能降低，而同时机体免疫力降低，罹患疾病的概率增加，致病因子继发作用于生殖系统，导致DNA损伤。研究表明，精子DNA甲基化缺陷增多与父亲高龄相关［6］；重要的是，这些缺陷中有许多是在控制神经、精神和行为障碍的调控区域，可能是导致子代精神类疾病的原因。

除了高龄之外，父亲年龄过低也有可能影响子代的预后。Chen等［7］报道，父亲生育年龄25岁，精子数量、精液体积、总量都较低，可能会导致胎盘异常及子代的不良预后。此外，年轻父亲有酗酒、吸烟、吸毒等不良嗜好的可能性较大，可能与该年龄段的男性经济能力弱、教育程度低有关，这些也可能影响子代预后。

（一）父亲生育年龄对子代的近期影响

1.早产、流产、低出生体重发生率：研究显示，无论父亲生育年龄20岁或45岁都有可能与子代的早产、流产、低出生体重发生率增高相关。父亲年龄对体外受精‐胚胎移植治疗结局影响的研究发现，父亲年龄≥40岁组的流产率与父亲年龄35岁组相比升高，但无统计学差异［8］。另有研究发现，父亲年龄≥40岁会降低不孕夫妇体外受精‐胚胎移植治疗后的妊娠率，增加流产率，但是不影响活产率［9］。父亲生育年龄45岁，早产风险增加了13%；父亲生育年龄25岁，也增加了早产的发生率［10］。Khandwala等［11］对—年美国出生的例儿童进行了队列分析，排除母亲年龄的干扰，结果显示，父亲生育年龄45岁，早产风险增加了14%。Chen等［7］选取了—年期间美国20~29岁初产妇的例子代进行队列分析，排除母亲因素对子代预后的影响后，父亲生育年龄20岁的子代发生早产、低出生体重、低Apgar评分风险的OR值为1.13，提示父亲年龄小是上述不良结局发生的危险因素。有文献报道，新生儿出生体重低与父亲生育年龄较低相关［12］。Alio等［10］发现，父亲年龄25岁，低出生体重儿发生率增加。

2.死胎发生率：父亲高龄可导致死胎发生率增加。分析超过70万在美国出生的人口显示，父亲生育年龄40~45岁组比对照组死胎风险增加了24%，45岁组死胎风险增加了48%［10］。Urhoj等［13］对丹麦超过90万例孕产妇的围产结局进行分析发现，父亲年龄40岁，死胎的发生率显著增加。

3.出生缺陷发生率：（1）子代染色体异常：父亲年龄与子代染色体异常有关，尤其是与子代染色体非整倍体异常的关系更密切。胚胎染色体分析发现，父亲年龄≥50岁的胚胎DNA受损比例明显升高，21三体、18三体或13三体发生率更高［14］。Thompson［15］对—年在美国出生的约万人进行队列研究，分别统计了母亲、父亲年龄对子代21三体及其他染色体异常的影响，结果发现，母亲高龄为子代染色体异常的主要危险因素，而父亲高龄与子代染色体异常的关系较小。有研究发现，在控制母亲年龄后，年龄50岁父亲的子代发生21三体的风险为25~29岁父亲的2倍［16］。

（2）先天性心脏病：对于父亲高龄是否对子代先天性心脏病的发生率有影响，各个研究的结论不一。文献报道，父亲生育年龄大，子代患先天性心脏病的风险增加［17］。Su等［18］对—年在丹麦出生的人进行队列分析，研究发现，父亲生育年龄与子代先天性心脏病的总体发病率无显著关联；但与父亲生育年龄在25~29岁的子代相比，父亲年龄45岁的子代发生动脉导管未闭的风险增加了69%。也有研究显示，子代先天性心脏病的发病率与父亲年龄无明显关联［19］。

（3）唇腭裂：大多数的研究显示，父亲年龄越高，子代患唇腭裂的风险越大。回顾性研究显示，父亲年龄40岁的子代唇腭裂的发生率比父亲年龄20~39岁者高出58%［20］。Berg等［21］对—年在挪威出生的人进行队列研究发现，父亲年龄44岁，子代患唇腭裂的风险增加。但是，也有部分研究得出不同的结论，Archer等［22］的研究显示，父亲年龄较小可能是子代患唇腭裂的危险因素。而Grewal等［19］的研究显示，父亲年龄不影响子代患唇腭裂的风险。

（4）肌肉骨骼异常：研究报道，父亲年龄增加是子代骨骼肌先天性畸形的危险因素。Urhoj等［23］对—年在丹麦出生的人进行回顾性队列研究发现，其中例患有骨骼肌先天性畸形；与父亲年龄在30~34岁之间的子代相比，父亲年龄50岁的子代，骨骼肌先天性畸形发生的概率增加26%。而40岁以上父亲的子代患综合征性肌肉骨骼先天性异常的风险过高。父亲年龄较大的子代患四肢骨骼畸形、颅缝骨病、骨骼发育不良和其他肌肉骨骼异常的风险也较高，Grewal等［19］的研究也得出了相似结论。

（5）尿道下裂：文献报道，父亲高龄或20岁都可能是造成先天性尿道下裂的高危因素。有研究指出，随着父亲生育年龄增大，子代尿道下裂的风险增加［17］。另有研究显示，父亲年龄20岁也是子代患先天性尿道下裂的高危因素［24］。

（6）腹裂：对于父亲年龄是否对子代发生腹裂产生影响尚无定论。研究显示，与父亲年龄在25~29岁的子代相比，父亲年龄25岁的子代腹裂的发生率增加（RR＝1.47，95%CI为1.12~1.94），父亲年龄可作为子代患腹裂的危险因素［22］。Materna‐Kiryluk等［17］也得出类似的结论，父亲年龄小，子代患腹裂的风险增加，同时认为，父亲年龄较大可能是子代患腹裂的保护性因素。

（7）幽门狭窄：父亲年龄越小，子代患幽门狭窄的风险越高。研究显示，父亲生育年龄30岁，子代发生幽门狭窄的风险随父亲生育年龄的增加而降低［22］。也有学者指出，随着父亲生育年龄的减小，子代幽门狭窄的风险增加［19］。

（二）父亲生育年龄对子代的远期影响

1.儿童期死亡：Urhoj等［25］研究父亲生育年龄与子代出生5年之内的死亡率，约有15%的儿童期死亡与恶性肿瘤相关；父亲生育年龄40岁，子代患致命的先天性畸形、恶性肿瘤的风险大，导致子代在儿童早期死亡的风险增加。

2.儿童期发生恶性肿瘤：Yip等［26］对—年在瑞典出生的万例新生儿进行回顾性研究，其中患各类肿瘤共例，结果发现，父亲年龄40岁，是子代患白血病、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、星形细胞瘤、肾母细胞瘤的危险因素。文献报道，父亲生育年龄每增长5岁，子代患急性淋巴细胞白血病的风险增加13%［25］。

3.儿童肥胖及1型糖尿病：肥胖是重大的国际健康问题之一。Eriksen等［27］对例儿童观察发现，例超重，例肥胖。当父亲生育年龄50岁，子代超重和肥胖的风险有所增加。1型糖尿病多发生于儿童和青少年，发病与自身免疫缺陷、遗传等因素相关，子代患1型糖尿病的风险与父亲生育年龄相关。Cardwell等［28］研究了—年出生的例患者，其中例在15岁之前被诊断患有1型糖尿病，研究发现，父亲生育年龄35岁时，子代患1型糖尿病的风险增加35%。

4.儿童期精神类疾病：（1）自闭症：在过去10年中，全球的多项研究显示，高龄父亲的子代患自闭症的风险增加。研究发现，父亲年龄35岁是子代患自闭症的独立危险因素［29］。而自闭症患儿的数量逐年增加，可能与父母双方年龄增加相关。1项系统性评价回顾了27项研究，包括6项队列研究和21项病例对照研究，证实了父亲高龄是自闭症的危险因素，父亲年龄每减少10岁，子代患自闭症的风险降低26%；父亲年龄每增加10岁，子代患自闭症的风险增加21%［30］。另1项系统性评价显示，父亲年龄50岁的子代患自闭症的风险比父亲年龄30岁的子代增加了1.2倍［31］。

（2）精神分裂症：父亲高龄与子代患精神分裂症之间有关联。年，1项荟萃分析发现，父亲年龄50岁，子代患精神分裂症的RR值为1.66（95%CI为1.46~1.89）［32］。Ek等［33］对—年在瑞士出生的人进行研究发现，父亲年龄过大不是导致子代患精神分裂症的直接原因，而是由于特殊事件，例如在童年时失去双亲、父母过早分居等，使得父亲年龄每增加10岁，子代患精神分裂症的风险增加30%。最近的研究发现，不仅是父亲高龄能增加子代患精神分裂症的风险，年轻父亲的子代患精神分裂症的风险同样也会升高［34］，但这两种人群导致这一结果的机制不同，前者多被认为与核苷酸突变相关，而父亲年龄20岁的子代患精神分裂症的风险升高有可能与父亲年龄过小，导致经济能力差，子代在教育方面缺乏相关。

（3）其他精神类疾病：研究发现，父亲年龄55岁是子代患双向情感障碍的危险因素，高龄父亲的子代患饮食障碍、多动症的风险也较高［35］。同时，高龄父亲本身更容易出现身体健康问题以及消极情绪，这也可能是导致子代患精神类疾病的因素之一。

综上所述，父亲生育年龄对子代的近期、远期预后均有一定影响，这种影响与遗传、环境、生活习惯等多方面的因素相关。父亲高龄、低龄都有可能导致子代早产、流产、低出生体重发生率增高、子代染色体异常风险增加、出生缺陷、死胎发生率增加等。远期预后可能导致儿童期死亡率增加、儿童期患恶性肿瘤的风险增加、代谢性疾病和精神类疾病患病风险增加。因此，在我国生育政策调整的背景下，面对有生育意愿的高龄女性和男性均应加强孕前咨询、孕期保健和育儿管理，提高产科质量和出生人口素质。这也提醒产科医师在