抗癫痫药物治疗与妊娠安全性

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抗癫痫药物治疗与妊娠安全性

作者：吴波审校：蔡江晖编辑：陈旭

癫痫是中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡导致的发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍，可能与离子通道神经递质改变、神经胶质细胞异常有关。流行病学研究表明，妊娠期癫痫发病率为0.3%~0.7%，死亡率可为健康妊娠女性的10倍。癫痫可增加妊娠期高血压疾病、孕期出血、产后出血、早产、低体重儿发生的风险，增加剖宫产率。使用抗癫痫药物（antiepilepticdrugs,AEDs）治疗，可能增加胎儿畸形风险。但通过规范的管理，90%以上的女性癫痫患者可正常妊娠。

癫痫通常需要长期治疗，药物治疗是控制癫痫发作的主要手段，无明确病因或虽有病因但不能根除者及病因治疗后仍有发作的患者，均需要药物治疗。AEDs是常见的致畸剂，使用后严重先天性畸形（majorcongenitalmalformations,MCMs）的发生率为普通妊娠妇女的2～3倍，MCMs的发生与AEDs的种类和剂量相关。如果停用抗癫痫药物，难以控制妊娠期癫痫发作，可能增加母胎不良结局，因此抗癫痫药物的使用需要平衡利弊，合理使用。

★北美、英国及欧洲妊娠注册中心对AEDs的致畸作用（严重先天畸形发生率）进行了检测，发现丙戊酸钠的致畸性明显高于其他AEDs[10]，澳大利亚妊娠注册中心针对名孕妇的调查发现，妊娠早期单药使用丙戊酸钠的致畸几率为其他药物的3倍，且呈剂量相关性，其他AEDs致畸性在2%～3%，丙戊酸钠的总体致畸率为6%～9%；

★除丙戊酸钠外，苯妥英钠致畸性也较为显著。Hernandez-Diaz对至年北美妊娠抗癫痫治疗登记中心(NorthAmericanAntiepilepticdrugsPregnancyRegistry,NAAPR）的名使用AED单药治疗的妊娠妇女进行数据分析，认为苯妥英钠也能够造成以心血管畸形和唇腭裂畸形为主的胎儿畸形，总体畸形发生率约为5.5%；

★NAAPR认为，应尽量避免在妊娠早期使用丙戊酸钠和苯妥英钠；

★NAAPR年的研究显示，早孕期应用托吡酯，婴儿面部裂风险为同期该疾病发生率的10倍。英国妊娠抗癫痫治疗登记中心（UKAEDPregnancyRegister）使用不同方法检测该药物致畸风险，其结果与北美相似。除面部裂，托吡酯亦增加唇裂、腭裂、尿道下裂等风险。年3月，美国食品药品管理局（USFoodandDrugAdministration,FDA）将其由妊娠期C类药物更改为D类药物，即认为其对胎儿的致畸作用明确，仅在肯定对孕妇有益的情况下使用；

★左乙拉西坦是新型的、目前应用范围最广泛的抗癫痫药物之一，左乙拉西坦的临床研究数据不够详实，目前认为其安全性较好；

★总体而言，AEDs主要增加中轴畸形，包括面部缺损、脊柱裂、尿道下裂等风险，其中以丙戊酸钠风险最为确切。临床应用广泛的AEDs如卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、左乙拉西坦等，先天畸形发生率研究较为成熟，风险评估较准确；对于唑尼沙胺、苯巴比妥等药物的研究，多为小样本、单中心研究，报道结果不一，尚需大型权威的研究结果来评估用药风险。拉科酰胺应用时间短，致畸情况尚不明确。尽管不同AEDs致畸性强弱有差异，妊娠后不应仅为降低致畸风险而换用备选AED治疗，更换AED可能诱发癫痫发作，且更换期间AED的重叠使用又使胎儿暴露于另一种AED的影响，故更换AED的优势有限。

妊娠合并癫痫，AEDs的使用可能增加早产和低出生体重儿的发生率。——著名的抗癫痫药物神经发育暴露（NEAD）的队列研究提示，丙戊酸钠和卡马西平增加低出生体重儿发生率，孕期暴露于苯妥英和丙戊酸钠的胎儿，1minApgar评分更低。相似的，NAAPR的研究认为唑尼沙胺与托吡酯降低胎儿平均出生体重～g，胎儿出生平均身长降低1cm。

已有报道提出AEDs影响婴儿认知，其中丙戊酸钠显著增加婴儿认知功能障碍风险，且该缺陷亦与剂量相关。——一项针对接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平和丙戊酸钠的包括例妇女及名儿童（6名双胎）的研究发现，儿童6岁时平均智商分别为、98、、97（95%CI:94～），其中胎儿期接触过丙戊酸钠的儿童，相较于胎儿期接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平的儿童，语言能力和记忆力更差。

参考文献：

胡小婧,漆洪波.妊娠合并癫痫[J/CD].中华产科急救电子杂志,,5(2):-.