复杂多变的显性遗传,为难的突变分析

上中学的时候，生物老师告诉我们，显性遗传就是种瓜得瓜的概念。比方说，假如有一个爸爸（或者妈妈）多一个手指，那么他的宝宝中，会有一半多一个手指。所以找自己的另一半时，一定要擦亮眼睛，从头到脚好好查个遍才行。后来上了大学才知道，那时候的我们还是图样图森破了。实际上，显性遗传并不完全是这样。还是以这个多了个手指的爸爸为例。虽然有一半的宝宝依然没事，但另一半可以多手指，也可以多脚趾，可以多一个也可以多几个手、脚趾，还可以完全没多。重点来了，就算某个宝宝完全没多手指脚趾，这宝宝长大后再生宝宝，依然可以隔代遗传，出现多手指、脚趾的情况。所以种瓜也能得豆，跟自己不一样也别急着怀疑隔壁老王。至于找另一半的时候需要查上三代甚至n代才行？也不完全是，中间隔了这几代不就没事吗？那自己的后代究竟会怎样呢？这个时候，你需要一位遗传咨询师*^_^*。

当然也不是每个基因都是这么不可琢磨的，按教科书来发病的基因相比自由散漫的基因会更多，而且随着医学科学的不断发展，就是是那些不好估计的基因，也有很多有了更明确的参考范围。毕竟基因的自由散漫可是从孟德尔那时候看豌豆就发现了，只不过为了方便理解，中学教科书并没有细写罢了，都过去快年了，遗传学的进展还是非常大的。

总而言之，对于很多显性遗传病，如果一个家族存在显性突变，那么这家人中除掉那些没有携带致病因子的。每个带有病因的人可能都不一样，可以有的有病、有的没病；有的病重，有的病轻；有的是这个病，有的是那个病；这种情况才是显性遗传的常态。所以遗传分析时，显性遗传常常会让人头疼不已。

为了方便解释和交流，接下来介绍几个遗传学的概念。第一个是基因的多效性。意思就是一个基因管好几个功能，比如说TBX1吧，他是临床上第二常见导致心脏异常的病因。除了心脏，这个基因还管面部、上颚、胸腺、皮肤、神经、发育等多个功能。所以这个基因如果发生异常，就会出现颚心面综合征，会出现一大串的异常表现。

可是并不是每一个带有这个基因突变的人，都会出现症状，有些人带了这个病因，但是他啥事儿没有。这个现象，在遗传学上会做个统计，称为外显率。比如某个病的外显率是70%，那么个带了这个突变杂合子的个人中，会有70个发病，30个啥事没有。因为存在外显率的差异，所以就算发现了同样的突变，也很难一步到位地去推测是不是一定会发病。即使父母带有病因，而且没有表现，依然不能认为后代带了病因也会没事了；反过来也一样，如果父母有表现，宝宝带了病因也不见得日后一定会发病。

外显率总结的是有或者没有完全表现，那么表现度就是定义不同表现以及疾病程度轻重的概念了。在同一个家庭中，因为都带了同样的病因而且又发病的这些人，也不是都一模一样的。

还是刚才举例的TBX1，有些人可能按着教科书来发病，从面部到胸到心脏，每一个症状都能检查到；可是其他家属，有些可能就只有心脏的问题，或者只有唇腭裂，再或者是其他的问题，而且有些可能是唇裂、有些可能连上颚也一起裂了；有些可能有心脏的多个毛病，有些可能只是心脏稍稍多了个洞而已，疾病的严重程度上存在轻重差别。这个现象在遗传学上就叫做表现度不同。

再有呢，显性隐形遗传实际上是个临床的概念。比如说地中海贫血吧，有些突变从细胞的形态来考虑，只要带了突变，虽然携带者都会出现小细胞低色素贫血的现象，但只能通过验血才被发现，在临床上并没有明显的表现，遗传学上就不认为这个属于显性遗传；只有当地贫基因发生纯合突变、或者复合杂合突变的时候，患者才会出现严重贫血、水肿等临床症状，所以通常上认为地中海贫血是隐性遗传病。当然地贫基因有点复杂，因为基因有好几个，少了几个也会有非致死性的明显表现出现，所以也可以将地贫定义为不完全外显。说实在的，一旦涉及到临床，又有几个疾病是不复杂的呢？分析、解释起来都是挺麻烦的事。

延伸开来，因为一个基因管不同的功能。有些基因对于某个组织来讲属于显性遗传，有一个突变就不行了。但对于另外一个组织，耐受性就好一些，非得一对等位基因都突变了才行，这种情况下就属于隐性遗传了。在人类基因组中，既有显性遗传模式、又有隐性遗传模式的基因非常多，也给基因突变分析增加了困难。

再补充一种特殊情况，有些基因突变是纯合子发病，但是这个纯合突变通常是由杂合突变二次突变而来，这种情况下，依然是显性遗传。举个例子吧，RB基因引起的视网膜母细胞瘤属于显性遗传，假如父亲遗传了一个RB基因的突变给后代，开始的时候，携带了这个突变的后代是没有症状的，当突变的RB基因的另一个正常的等位基因发生二次突变时，这个人就发病了。虽然是一对等位基因都异常才发病，但因为从遗传模式上来讲，父方或者母方遗传了一个突变下来，后代就可能发病，所以按照等位基因共分离的原则，RB基因依然属于显性遗传。

小结一下，显性、隐性遗传是从是否出现临床症状，在遗传模式上来给基因下定义的。带有显性遗传突变的个体可以发病，也可以不发病（外显率差异）；也可以发病有轻有重（表现度差异），还可能符合隐性遗传的模式（突变不同）。

接下来再简单讲讲显性基因的突变分析，除了查文献看资料，查数据库人群发生率，好像也没有太好的办法。

当发现一个显性突变时，如果是已经明确的位点，可以参阅相关文献资料，不过也要注意科学是不断发展的，一切还是以该家系的实际情况为准，不能因为文献中少量病例认为外显率很高就断定新发现的这个家系一定也会这样表现。

如果是一个未报道的新突变，可以先看看GnomAD这些大数据库，如果正常人群中存在纯合子的个体，或者人群频率比较高，一般意义就不大了。还有就是和同行多交流，也许其他单位已经发现过多次了，可以得到很好的提示。当然摆在首位的依然是临床表现要支持才行。

显性遗传病的突变分析确实是个挺困难的事，想要下结论，特别是在产前症状不那么明显的时候下结论非常不容易。如果你有好的方法，非常希望能交流指导，谢谢。

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